软弱，是每个东说念主王人逃不开的话题。它是个渐进的进程，会诱发组织功能艰辛和生理退化，最终导致一系列与软弱联系的疾病发生，包括：神经退行性疾病、疾病和糖尿病等等，这亦然东说念主类“注意”软弱的艰辛原因之一。

于是，降速软弱便成了“亘古不变”的话题——从九五至尊追求永生久视，到现代科学家对软弱奥义的不休探索，东说念主类一直念念弄清这个极其复杂的进程。跟着科学不休激动，越来越多的左证标明，小分子药物、遗传操作、洞开和饮食等阻难形态均能灵验地延迟健康寿命。

这其中，“开启全国新纪元的钥匙”二甲双胍（Metformin）便脱颖而出。

二甲双胍是援手2型糖尿病的一线药物，可通过扼制肝脏葡萄糖的产生而分解降糖作用。但淌若光凭降糖功效，二甲双胍还不至于“封神”，日渐丰富的临床诓骗左证教唆，二甲双胍还具有减重、保护心血管、降血脂、抗肿瘤、改善领略功能等，以及延龟龄命的作用。

现存的、针对多数不同物种的参议，小到秀雅隐杆线虫和黑腹果蝇，大到一些啮齿类动物，遵循均露馅：二甲双胍大略延迟中位和最遐龄命，有望成为抗软弱药物。那么，在更接近东说念主类的动物“吗喽”中，二甲双胍是否能连接分解抗衰的药效呢？

近日，中科院的参议团队在食蟹猴（cynomolgus monkeys）中进行了为期40个月的参议，从生理、成像、组织学和分子评估等多方面评估了二甲双胍对软弱的影响。“神药”居然没让猴失望，软弱时钟露馅，服用二甲双胍使得山公年青了6.41岁，终点于东说念主类的近20年！

更令东说念主惊喜的是，二甲双胍还具有保护伞经的作用，大略保护大脑结构和提升领略才智，使得大脑的软弱速率减缓了6年傍边。

DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.021

本参议的要点实验对象为年纪13-16岁的雄性食蟹猴，终点于东说念主类的40-50岁。参议者将受试猴当场分拨到二甲双胍援手组（O-Met）和对照组（O-Ctrl），其中O-Met组每天服用20mg/kg的“神药”，即东说念主类糖尿病援手的圭臬剂量。为了参议愈加丰富，参议者还纳入了不同庚纪档次的猴儿，差别是3-5岁的年青组（Y-Ctrl）和10-12岁的中年组（M-Ctrl）。共48只。

念念要有更直不雅的感受？还得靠“量化”软弱。参议者基于泛组织转录组学、DNA甲基组学、血浆卵白质组学和代谢组学，斥地了一套属于食蟹猴的更动软弱时钟。

软弱时钟

卵白质组软弱时钟（proteinAge）露馅，服用二甲双胍能使受试猴的年青6.41岁。不错和谐为一个将近退休的中年东说念主俄顷回到了青丁壮，号称是“满60减20”。

天然，从各个器官层面来看，险些总共的组织王人收复到了更年青的景色。DNA甲基化年纪（DNAmAge）露馅，大脑额叶、肺、肾脏（皮质）、肝脏和皮肤差别年青了6.10岁、5.11岁、4.90岁、3.95岁和2.65岁；而总共13个组织的转录组变化时钟（transcriptAge）也被往前拨动，包括跟腱、肝脏、支气管、肌肉和肺，年青了3.40-5.31岁。

从各个组织的角度看二甲双胍的延寿作用

斟酌到额叶在DNAmAge中“返老还童”得最权臣，参议者接管了snRNA-seq分析并测验了ElasticNet模子，以评估额叶的轮廓转录组图谱情况。

风趣的是，服用二甲双胍援手之后，大多数的脑细胞类型王人昂扬出芳华活力，发达为sn-transcriptAge的减少。当参议者将总共细胞类型的数据王人整合到团结的模子中，大脑的“回春”变得具像化了，受试猴的额叶年纪年青了5.90岁！

具体来说，扼制性神经元（InN）年青了5.59岁，兴奋性神经元（ExN）年青了5.45岁；此外，小胶质细胞、少突胶质细胞（OL）、星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞（OPC）差别年青了6.86岁、6.79岁、6.08岁和5.70岁。

事实上，在软弱进程中，上述说起的ExN、InN、OL、OPC、小胶质细胞和星型胶质细胞里对神经元功能起到至关艰辛的基因王人出现了下调，但二甲双胍援手能使其逆转。相背，软弱进程中出现上调的通路，比如免疫响应的激活、补体激活以及TGF-b受体信号通路调控，则在服用二甲双胍之后收复至较低的水平。

参议者转头说念，二甲双胍能使与大脑软弱和神经退行性疾病进展联系的记号物收复到年青水平，包括SA-b-gal阳性细胞减少、p-Tau的积蓄以及MMP9等促炎因子的减少。也等于说，“神药”能灵验地抗击软弱联系的细胞窜改，全面地保护伞经，使大脑重返“年青态”。

二甲双胍对大脑的诞生作用

没念念到，二甲双胍竟是“龟龄灵药”。那么，它究竟是怎样分解抗软弱的作用呢？

参议者搭建了东说念主胚胎干细胞（hESC）养殖神经元体外模子，发现二甲双胍可通过细胞自主机制降速东说念主类神经元的软弱。

具体来说，使用二甲双胍援手后，核因子E2联系因子2（磷酸化Nrf2）的活性神色赢得了收复，伴跟着Nrf2靶基因（如HO-1、NQO-1、SOD3、GPX2和GPX1）的上调，从而逆转了东说念主类神经元的软弱。

此外，与对照组比拟，二甲双胍组还有着更低的氧化应激水平，标明二甲双胍的解决还裁汰了脂质过氧化居品4-HNE的抒发和ROS水平。

这些遵循标明，Nrf2活性的升高介导了二甲双胍对山公神经元的老年保护作用。换言之，二甲双胍主要通过激活Nrf2通路来降速神经元以及大脑的软弱，这亦然“神药”抗衰的舛误机制。

二甲双胍的抗衰机制

说七说八，这项为期3年多的参议标明，二甲双胍能“全身性”地改善灵长类动物的软弱，包括11个系统的79种组织器官的“返老还童”，尤其是提升领略才智、降速大脑软弱的才智遍及。

正如大型二甲双胍临床技俩TAME的隆重东说念主Nir Barzilai教师所述，诚然升天是不成幸免的，但软弱并非如斯。因此，咱们也期待将来二甲双胍的作用不仅限于援手疾病，而是为了延迟健康寿命，让东说念主类也能结束“返老还童”。

二甲双胍啊二甲双胍，莫非你果真“开启全国新纪元的钥匙”？

参考贵寓：

[1] Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, Zhang H, Zhang Z, Yang K, Jiang M, Zheng Z, Qiao Y, Hu Q, Huang Y, Zhang Y, Xiong M, Liu L, Jiang X, Reddy P, Dong X, Xu F, Wang Q, Zhao Q, Lei J, Sun S, Jing Y, Li J, Cai Y, Fan Y, Yan K, Jing Y, Haghani A, Xing M, Zhang X, Zhu G, Song W, Horvath S, Rodriguez Esteban C, Song M, Wang S, Zhao G, Li W, Izpisua Belmonte JC, Qu J, Zhang W, Liu GH. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell. 2024 Sep 12:S0092-8674(24)00914-0. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.021. Epub ahead of print. PMID: 39270656.

撰文 | Swagpp

剪辑 | Swagpp

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